生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域zui的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域zui重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》*名下载论文为：

1. Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development
Philip J. Stephens, Chris D. Greenman, Beiyuan Fu, Fengtang Yang, Graham R. Bignell, Laura J. Mudie, Erin D. Pleasance, King Wai Lau, David Beare, Lucy A. Stebbings et al.

在大多数情况下癌症似乎是随着时间的推移而逐渐显露的。细胞首先出现癌前病变，然后越来越表现异常zui后才转变为癌细胞。但有些时候癌症又像是突如其来，从天而降的。在1月7号发表于《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中研究人员称他们找到了解释癌症突发的新证据。研究人员在对各种不同类型的肿瘤样品进行DNA测序后证实当一次细胞危机引起几十个或数百个基因组重排时有可能会导致癌症突发。

“我们在肿瘤样品中发现了这一过程的标志事件，我们将其称之为染色体碎裂（chromothripsis）。在20-30%的癌症以及25%的骨癌中均可看到这一标志性的现象，”研究人员称。

“我们认为癌症突发是由于某一时刻染色体发生了大量的损伤所致，”维康信托基金会和剑桥大学的工作人员Peter Campbell说道：“通常情况下这些细胞会启动自毁机制而诱导细胞死亡，但在某些时候一些细胞会设法进行自救，而当其以错误的方式进行自我修复时，带有难以置信的癌变特性的基因组就出现了。”

Campbell研究小组zui初的目的是研究肿瘤中DNA重排的模式。然而随着测序工作逐步展开研究人员发现在某些肿瘤中大量的重排紧密地集中在基因组（通常是一条或几条染色体）的一些区域。“zui初我们尝试提出一个方案以重建可能导致如此大量重组的一系列事件，然而我们发现我们根本无法做到，”Campbell说。

于是研究人员开始质疑这些染色体是否是在一次突发事件中发生断裂，然后以一种“杂乱”的方式再度拼合到一起。“当有人提出这一假设时，我们发现基于这一假设，一切的问题都可随之迎刃而解，”Campbell说：“细胞将染色体错误地拼接到一起，生成了错误的基因组，从而缩短了癌症发生的进程。”

“尽管我们尚不能确定引起如此大规模重组的原因，但是我怀疑电离辐射的单脉冲有可能有此作用。*电离放射能够诱导双链DNA断裂，而断裂的方式有可能仅局限于一条区带，一条臂或是导致整条染色体都发生断裂。”Campbell说。

“对我们来说在接下来的研究中关键的事情之一就是要找到可能导致这种损伤的原因。如果我们能了解其根源，我们或许能够知道如何防止这种损伤发生，”研究人员说：“我们已经计划对暴露在电离辐射下的人们进行肿瘤检测以找到这类重排的根据。”

“无论损伤的机制是什么，影响结果是相当深远的，”研究人员在结论中写道：“面对数百个DNA断裂，细胞的DNA修复机制试图去修复基因组，然而杂乱地拼凑却使其*脱离了原来的结构，这种错误修复所生成的基因组无疑会导致大量的潜在的致癌作用。”

2. Funding in 2011: East Heats Up as West Cools Down
Colin Macilwain

3. High-Resolution Genome-wide Mapping of the Primary Structure of Chromatin
Zhenhai Zhang, B. Franklin Pugh

4. Nuclear PTEN Regulates the APC-CDH1 Tumor-Suppressive Complex in a Phosphatase-Independent Manner
Min Sup Song, Arkaitz Carracedo, Leonardo Salmena, Su Jung Song, Ainara Egia, Marcos Malumbres, Pier Paolo Pandolfi

5. Identification of Candidate IgG Biomarkers for Alzheimer's Disease via Combinatorial Library Screening
M. Muralidhar Reddy, Rosemary Wilson, Johnnie Wilson, Steven Connell, Anne Gocke, Linda Hynan, Dwight German, Thomas Kodadek

6. Functional and Mechanistic Diversity of Distal Transcription Enhancers
Michael Bulger, Mark Groudine

7. Polycomb-Dependent Regulatory Contacts between Distant Hox Loci in Drosophila
Frédéric Bantignies, Virginie Roure, Itys Comet, Benjamin Leblanc, Bernd Schuettengruber, Jérôme Bonnet, Vanessa Tixier, André Mas, Giacomo Cavalli

黑腹果蝇的Hox基因定位于触角复合体与双胸复合体前后基因簇内，该基因簇位于同一染色体臂，为长约10Mb的DNA所隔开。两个基因簇均被聚梳蛋白（PcG蛋白）所抑制。本研究发现两Hox复合体基因可在共抑制组织内的核PcG体内互作。其发育期间的共域水平依赖PcG蛋白水平而增加。远源果蝇品种的Hox基因较为保守，是大量基因互作网络的一个小部分（包括其他PcG目标基因）。重要的是，某一基因位点的突变将弱化其他位点的基因沉默，导致致敏遗传背景下的同源异性表型恶化。因此，细胞核内聚梳目标基因的三维组合有助于稳定表观基因沉默的维持。

8. RalB and the Exocyst Mediate the Cellular Starvation Response by Direct Activation of Autophagosome Assembly
Brian O. Bodemann, Anthony Orvedahl, Tzuling Cheng, Rosalyn R. Ram, Yi-Hung Ou, Etienne Formstecher, Mekhala Maiti, C. Clayton Hazelett, Eric M. Wauson, Maria Balakireva et al.

哺乳动物细胞内大分子自发吞噬作用研究表明，诱导、囊泡核化与胞膜延伸复合体是介导自体吞噬的重要信号通路。虽然对抑制自体吞噬（阳性诱导信号促使自体吞噬处于静息状态）的信号机制已经有所了解，但是新生自体吞噬如何招募这些成分至今仍不明确。我们发现Ras样小G蛋白RalB集中在新生自体吞噬体处，去除营养物质后可将其激活。RalB与其效应器Exo84为营养缺乏诱导的自体吞噬过程所必需，RalB激活足以促进自体吞噬体的行成。与Exo84直接结合后，RalB可诱导胞吐囊催化活性复合体（ULK1与Beclin1-VPS34）的组装，该步骤为隔膜行成与成熟所需。因此，RalB信号为营养限制的主要适应反应，其通过动员*囊泡核化元件直接参与自吞噬作用。

9. Epigenetics in Alternative Pre-mRNA Splicing
Reini F. Luco, Mariano Allo, Ignacio E. Schor, Alberto R. Kornblihtt, Tom Misi

表观遗传学调控对前体mRNA选择性剪接有重要影响

10. Densely Interconnected Transcriptional Circuits Control Cell States in Human Hematopoiesis
Noa Novershtern, Aravind Subramanian, Lee N. Lawton, Raymond H. Mak, W. Nicholas Haining, Marie E. McConkey, Naomi Habib, Nir Yosef, Cindy Y. Chang, Tal Shay et al.

2011年1月份《细胞》杂志（Cell 144, 296–309, January 21, 2011）发表一篇文章，采用基因表达分析结合体外验证的综合方法，解析了造血干细胞分化过程的全局调控结构（global architecture of hematopoiesis），提出了一些研究与构造造血干细胞转录机制的框架性结论，对未来的相关研究具有方向与方法上的指导意义。

目前已知大量的转录因子参与造血干细胞不同阶段、不同细胞谱系的分化过程，但这方面研究均为相对独立的个别因子在某个特定阶段和谱系的研究。整个谱系的完整分化过程中，各种已知及未知转录因子是如何综合起作用的，也就是说所谓全局调控结构是什么样的，仍不清楚。该研究利用基因表达谱系方法，对38种不同来源、谱系与阶段的人造血干细胞进行了相关分析，得出了一些具有紧密内在共表达性的基因“模块”（module）。随后的体外功能验证表明，除少数模块作用于特定的单个谱系外，绝大多数的模块在多种谱系的各个层面上都有表达，也就是说横向跨谱系，纵向跨阶段的表达。通过结合已知的特定转录因子作用，该研究鉴定出一些紧密交联的调控回路（regulatory circuits）以及大量转录因子在血液干细胞分化过程的不同阶段的差异性表达。

该研究作者据此结果认为，造血干细胞分化过程的基因表达可以分解为紧密相关共表达的基因“模块”，绝大多数的模块在不同谱系与阶段都有表达。而且，某些模块的表达在下一阶段的分化谱系仍会存在，也就是说其作用并不是一个开与关的过程，这与“谱系预激”（lineage priming）的概念是一致的。

许多已知的转录因子可以归类为紧密相关的转录回路。大量的转录因子往往以协同调控的方式构成模块，作用于血液干细胞分化的不同谱系与阶段。需要指出的是，因为本研究采用的基因表达谱系方法属于“非假设驱动”（non-hypotheses driven）的，也就是说它不是用来确认某个转录因子作用的特定假说的，而是通过自上而下的方法，先找出具有密切表达相关性的模式，然后再结合实验数据寻找这些模式的生物学意义的。因此，该研究在作者不知情的情况下，“再发现”（rediscovered）了许多已知功能的转录因子，并能预测其功能。而且，也发现了许多尚未得到证实的紧密相关表达模块，有待于进一步研究其功能。

这个研究模式，有助于在更深广的维度上发现、证实、预测造血干细胞分化的转录调控机制，同时有助于解析一些血液肿瘤的分化调控机制。与其他基因谱系数据，包括表观遗传分析等，可以构想一个血液干细胞分化的“编码表”（code），为设计改造重组这些回路的方法，用于研究特定回路的功能，以及通过“重组”（reprogramming）以更有效地调控血液干细胞分化提供一个方案。

延伸的意义。本项研究提出的基因表达谱系模式及其发现的转录调控模块、回路在血液干细胞分化过程中的重复、交叉、多样作用，对其他组织干细胞的分化调控研究具有普遍的意义。干细胞分化过程中的调控模式，远不是已知的个别或少数特定因子作用。大量特定功能性研究结果的基础上，需要结合基因表达谱系方法，在更高层次上解析复杂多样的调控网络，从全局角度指导局部调控机制的研究。

从另一个角度，这么复杂的干细胞分化调控模式的*表现会是什么样的，在未来研发干细胞分化产品应用上，带来什么好处和附加条件，是值得思考的问题。

来源：生物通