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中国药科大学刘嘉莉教授：全力奔赴药代动力学的无限未来
中国的科技进步正令世界瞩目。二月中旬，全球影响力刊物《经济学人》在其网站刊登了《不仅是人工智能（AI），中国的医药也让世界感到惊讶》一文并概括到，对照更低价、更快速的药物发现实力，中国药企正位居前列。在举国努力提升科技实力、着力打造“新质生产力”时，国家领导层也一直在强调基础科学研究的作用与价值。若细谈近期这些科技成就，扎实的基础研究必有贡献。
推动药物发现取得突破，药物代谢动力学（简称“药代动力学”）具有不可替代的作用。通过研究机体对药物处置的动态变化，药代动力学旨在优化药物的吸收、分布、代谢和排泄过程（ADME）来提高药物疗效和安全性，是贯穿整个药物开发过程中的一个非常重要的环节。在临床应用角度上，药代动力学不仅能够支持临床合理用药，还有助于实现个体化用药，优化治疗方案从而推进治疗效果。
“江山代有才人出”，如今大批有为的青年科学家投身药代动力学研究，刘嘉莉教授就是其中一位。她师从王广基院士，现任中国药科大学药动学重点实验室特聘研究员及博士生导师。自 08 年高考录取后，她就在这所学府扎下了根，满腔热忱投入到专业领域的学习与研究中。在最近的一次拜访中，我们从她的研究课题成果出发，探寻了药代动力学的现状和前景，以及她研习多年的心得沉淀。
图 1. 刘嘉莉教授
与学科共同进步
药代动力学自身涵盖宽泛，在王广基院士的鼓舞与辅导下，刘嘉莉教授的应用课题开始倾向下游应用领域，以推进成果尽快转化。现在她正聚焦两个细分方向的研究，即药物组织时空命运及调控，以及内源性代谢靶标发现。前者通过建立体外组织类器官，融合多种成像技术、数学模型和计算机智能拟合，定量化评价小分子药物、纳米制剂、抗体药物偶联物、间充质干细胞等多类型药物在疾病治疗靶组织内的时空命运，并基于动力学行为发现优化靶标和调控策略；后者则从代谢酶类的角度出发，调控糖代谢以及蛋白的糖基化，为疾病的治疗寻找内源性代谢靶标，也可以帮助实现抗肿瘤免疫调控。
现今，类器官/器官芯片已经成为医药研究领域不可或缺的平台，刘嘉莉教授在研究中也引入了类器官模型。她颇为赞赏类器官在药物代谢和药效评价的作用，总结它的优势就是“类器官能够有效地桥联体外模型与在体模型”。由于类器官跟体外模型一样具备高重复度性，同时又能高度模拟在体动物的组织结构和生理功能，因此，类器官模型和器官芯片为研究药物组织时空命运和调控方面提供了更为理想的体外模型，相比于传统的细胞模型而言具有更高的生理相关性和准确性，同时增加了空间信息这一重要维度。
图 2. 刘嘉莉教授（中）指导团队实验进展
随着时代的变迁，人们对健康的认知不断深化，技术的发展更是推动了专业的基础研究持续突破，进而促使药代动力学研究也呈现出螺旋式上升的发展态势。受益于良师的指导与自己的学习吸收能力，刘嘉莉教授的研究水平也在与学科一同前进。近期，她与南京医科大学孙鹏教授合作的一则研究成果发表在了 Advanced Science 上，表明 BBR（苯溴马隆，Benzbromarone, BBR）诱导的药物肝毒性（Drug-induced liver injury, DILI）可能具有肥胖特异性，会加重肥胖个体的脂肪肝变性和肝损伤，这个研究成果对 BBR 临床用药和相关药物开发具有指导意义。
与技术工具相得益彰
先进的分析技术与仪器设备是当今科学实验室不可或缺的研究工具，安捷伦的细胞分析系统平台有幸陪伴了刘嘉莉教授多年。她回忆道，刚迈入大学时，她就接触到了安捷伦 BioTek Cytation 细胞成像多功能孔板检测系统，并为它集多种功能于一体的优势感到震撼。目前，她的实验室正在使用安捷伦 Lionheart FX 全自动智能成像分析系统与 BioTek Synergy H1 多功能酶标仪。她尤其对 Lionheart FX 印象颇深，认为这台设备带给她非常大的便利。
我记得特别清楚，最早我在做类器官实验的时候还没有 Lionheart FX，那时针对每个类器官，我们都要在显微镜下逐个拍，然后自己逐个分析。后来我们安装了 Lionheart FX，它可以固定参数然后一次性分析（多个甚至是整板的类器官样品），为我们节省了大量时间。
——刘嘉莉教授
图 3. 入驻刘嘉莉教授实验室的安捷伦 Lionheart FX 全自动智能成像分析系统（左）与 BioTek Synergy H1 多功能酶标仪
刘嘉莉教授以及她带领的年轻的团队成员接受与学习新鲜事物飞快，她们已经开始借助 AI 进行代码修改，通过自主开发的数字模型与计算拟合开展生物信息学分析。智能化检测与分析设备在 AI 和计算机技术的加持下，极大地提升了海量生物学样本的处理效率。
图 4. 刘嘉莉教授（左四）与研究团队合影
通过这次充分的交流，我们都认可一点：刘嘉莉教授团队为代表的药代动力学研究不仅推动了新技术（高通量筛选、代谢组学、计算机模拟等）在药物发现中的应用，也进一步促进了多学科的交叉融合。这种交叉融合和新技术的使用切实地为加速新药开发和发展精准医疗提供了强大的助推力。
研以致用
提到成果转化，刘嘉莉教授印象深刻的是这样一个案例——她与南京市胸科医院方申存主任合作，对方提出非小细胞肺癌患者使用靶向药物的时候容易产生耐药，希望尝试通过药代动力学找到解决方法。通过研究，团队发现将靶向药物与另外一种化疗药合用，且在给药时注意先后顺序以及时间间隔，可有效克服靶向药物的耐受。这个新的用药方案如今已被胸科医院应用于临床。
久久为功 奔赴未来
谈及投身研学多年以来的心得，刘嘉莉教授无用多想就给了我们答案，颇感意外之余，能看出这些心得已经化作她自己的一部分，时时对照，时时鞭策。她谈到，每当她在实验室时，总会看到王院士亲题在墙上的科研箴言：“成功来自于严格的自我管理和毅力”。多年的科研工作让她越来越领会到这句话的意义——科研工作的精髓在于持续专注与凝心聚力，既要保持“板凳要坐十年冷”的定力，也要掌握张弛有度的自我调节艺术，在攻坚克难中发现科学探索的乐趣。
最后，在对未来的研究工作做出展望时，刘嘉莉教授希望能够专注自己的研究方向，在内源性代谢酶类靶标发现、新策略开发与应用方面有更加深入的探索。同时，刘教授欢迎大家报考她的研究生，期待更多内驱力强，科研勤奋有创造力，爱玩爱笑爱交流的小太阳一起交流、合作