人类基因组计划何时能达终点？基因测序的硬件往事

1986年，一位名叫杜尔贝科的美国生物学家震惊了医学界。他发表了一篇名叫《癌症研究的转折点——人类基因组的全序列分析》文章，提出了从基因角度研究癌症，攻克癌症的新思路。在20世纪前后，好奇的人类已经在探索未知的路上开展了两大科学工程，其中一个叫做“曼哈顿原zi弹计划”，另一个则是大家熟知的“阿波罗登月计划”。

在杜尔贝科发表的这篇论文过去4年的时间，美国国立卫生研究院和能源部宣布了第三项人类科学工程：“人类基因组计划”。

这个计划将测定组成人类染色体所包含的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，后达到破译人类遗传信息的终目的。

跟原zi弹和登月计划不同的是，人类基因组计划是一项跨国跨学科的科学探索工程，因为人类种族多样，遍布，只靠美国一己之力无法完成。英、日、法、德等国家先后加入。

在美国，一名叫福莱特利（Jay Flatly）的年轻人成为了“人类基因组计划”的一员。8年之后，他被一家刚刚融资不久的基因公司招入麾下。

时至今日，这家公司已经是*大的基因测序仪制造公司。公司的名字叫Illumina，而这家公司的董事会执行主席正是福莱特利。

同样是在90年代，有一位比福莱特利小一岁的中国研究员在“人类基因组计划”中跳了出来，他跟几位中国科学家一起，代表中国承担了人类基因组计划的1%工作，即人类3号染色体短臂一侧约30cM区域的测序与分析任务。

中国也成为“人类基因组计划”的第六个、也是后一个参与国，是wei一的发展中国家。

这位研究员叫做汪建，几乎跟Illumina同一时间，汪建等人在1999年成立了中国di 家基因公司——华大基因（下称华大集团）。

2016年4月，华大下属测序设备业务板块——深圳华大智造成立，后者也在今天成为了测序仪领域的明星公司。

在 “人类基因组计划”完成后的20年后，华大和Illumina都站上了基因领域的技术和商业之巅。一家在中国被认为“基因界的腾讯”，另外一家则是长期以来基因领域的霸主。

但福莱特利和汪建可能都不曾想到，曾经联手为揭示生命奥妙做出贡献的两位科学家，会在若干年后短兵相接。

2019年的三个月时间里，这两家公司已经在战上有了超过5次的交锋。4月至6月，Illumina先是在德国、丹麦等地对华大智造发起诉讼。5月，华大智造则在美国qi诉Illumina侵权。

在更早之前，两家公司已经在基因测序仪领域进行着激烈的“赛马”。2018年10月，华大智造发布了自主研发的超高通量基因测序仪——“DNBSEQ-T7”（发布时产品名MGISEQ-T7）。

这台堪称“超级生命计算机”日产出数据达6Tb，算得上是目前日生产能力zui强的基因测序仪。

另一方面，2018年年末，Illumina斥资12亿美元收购PacBio，除此之外，Illumina公司MiSeq™Dx基因测序仪获得国家药品监督管理局的批准上市。

这是基因测序设备领域di一次如此密集、针对性的两家公司的技术交锋。基因测序仪领域的冠亚军，正在掀起了一场有史以来凶猛的技术之战。

测序仪的十五年往事

“登上月球和治疗癌症，你觉得哪个更容易实现？”上世纪美国媒体的一次民调中，被问到这个问题的多数人都会回答，癌症可能治疗，登上月球是不可能的。

然而时至今日，阿波罗号飞船已经登月50年，人类依旧奋斗在治疗癌症的征途中。

今天，生物医学界对癌症的其中一个主要共识是：癌症是一类基yin病，几乎所有癌症都是由于基因的变化（突变）引起的。可以说，人类攻克癌症的di一步就是破译基因序列。

但在本世纪初，di一个个人全基因组测序耗费13年，花费30亿美元才得以绘制完成，这也基因科技难以快速突破和普及的主要原因。

成本、速度、质量是基因测序领域的三大要义。做好以上三点，才可能获取足够多的基因数据量，以构建庞大的数据库，进一步探究某个基因的变异所代表的确切含义。

换句话说，癌症的秘密，人体生老病死的秘密，万物生长的秘密都受控于生命的遗传密码——基因组，但要更高质量、更快速和更低成本获取这些数据，实现对生命的认知和掌控，需要的核心工具就是基因测序仪。

有位医学领域的研究人士表示，只有测序仪不断迭代推动测序成本下降，整个基因科技产业才可能走进公众医疗领域，进而拥有商业前景。

一位基因领域的研发人士对记者说：因为测序仪制造需要整合光、机、电、液、生化、芯片、算法等诸多前沿学科能力，并且需要经过长期磨合。因此，基因测序仪技术壁垒*。

在“人类基因组计划”开始之后的15年里，涌现了大量投身测序仪制造的公司，在技术和商业的更迭中，这些公司也不断经历起伏、消失、竞合。

初的市场者是美国应用生物系统公司（ABI），这家公司在上世纪80年代中期设计了di一台自动化平板荧光测序仪，帮助生命科学研究进入了自动测序的时代。但不久之后，它的地位就被撼动了。

测序仪的另一个浪潮出现在2005年，几家推动行业格局嬗变并影响至今的公司开始崭露头角。

这一年，di一台高通量基因测序仪由454公司推出，这是di一个基于焦磷酸测序原理的高通量基因组测序系统。随后，罗氏公司以1.55亿美元收购了454公司，并在2006年推出了更新的GS FLX测序系统。

同是在2005年，出现一家叫做Complete Genomics的公司（简称CG），具备自主研发测序仪的能力，且有测序仪产品。在日后，这家公司对于中国测序仪的发展有着极为重要的意义。

第二年，Solexa公司也推出了自己的测序仪系统——Genome Analyzer，简称GA。2007年，Illumina公司以6亿美元的高价收购了Solexa，使GA得以商品化，自此进入快速发展阶段。

2008年，ABI与Invitrogen合并，成立了Life Technologies。并在两年后推出了Ion PGM桌面型测序，而在2013年，这家公司就被Thermo Fisher所收购。

在诸多西方公司的努力下，基因测序的成本也开始不断下降。通过测序设备和技术的迭代，显著降低测序成本并进而赢得市场优势，也成为基因测序领域诸多竞合、并购的背后逻辑。

一个数字是，2010年，全基因组测序的成本已经从亿元的成本开始下降到了5000美元。2011年，进一步降至4000美元。

对于此时远在中国的华大基因来说，在过去很长一段时间，其技术积累都在基因组学研究与基因测序技术应用，而不是上游测序仪。

令华大更加声名鹊是在3年后。在非典肆虐，用30个小时就测出了SARS病毒序列，用96个小时做出了SARS检测试剂酶联免疫试剂盒。

2007年，华大从中科院体系分离，南下落户深圳。同在这一年，美国公司Illumina基于边合成边测序方法的高通量测序仪开始投入市场，基因科技迅速迭代突破，科技竞争越来越激烈。

做上游硬件还是中下游应用？选择测序仪还是测序服务？5年光景，于基因领域奋战的公司们在当时已经开始抉择了。

测序仪战争的前夜

时间来到2010年。

经过了超十年的发展，华大已经形成了较为成熟的业务，公司主要的领域集中在产业的中下游，即测序业务。但在上游测序设备则几乎处于空白地带。

缺乏测序仪的华大在当时面临着艰难的境遇。基因测序服务业务正在大幅上升，受制于测序平台能力有限，华大不得不需要购入大量的测序仪，重新“武装”测序平台。

当时的测序仪制造公司之一就是Illumina。Illumina的仪器性能，新型测序仪既保留了边合成边测序的模式，也增加了光学和系统设计，这让华大创始人汪建颇为心动。

终，为了购买Illumina的仪器，华大和汪建走了一步震动行业的“险棋”。当时，华大资金有限，便向中国国家开发银行申请了15亿美元的信贷，而其中花费了1亿美元购买128台Illumina生产的HiSeq2000测序仪，每台的市场价为69万美元左右，相当于一台豪华跑车的价格。

顶着外界的质疑，华大斥巨资购入了Illumina的仪器。当时对于这个举动的质疑之一是，测序技术更迭迅速，仪器价格会下降很快，是否有必要购买这么多台、如此昂贵的测序仪；质疑之二，是否真的有这么大的市场，来支撑这128台测序仪的运转。

但终从结果来看，华大赌对了。

在买入设备之后，其中的88台仪器部署在华大香港中心，20台放在深圳总部，其他放在各地实验室，为客户提供服务。

2010年，华大的营收突破十亿。2009年，这一数字还只是3.43亿元。利用这128台测序仪，华大一跃成为zui大的基因组学研究机构。

这项合作也让Illumina收获颇丰。一个数据是，华大的订单是Illumina迄今为止大的单笔交易，占据了Illumina2010年全部产量的70%。

这也许是华大跟Illumina的wei一而又短暂的蜜月期，好景不长，随后的两年，华大跟Illumina的关系开始急转直下。

一位华大的管理层对记者说，原本Illumina 出售给华大的仪器价格就比北美市场的售价高出一倍，但后续出售给华大的试剂，仍不断提价，每年的涨幅约为4%，而且到货时间不定，损坏的仪器也未及时地维修，严重影响华大与下游机构的合作和科研进展。

除此之外，在华大准备按国家规定，基于购买的Illumina设备向国家监管部门申请基因测序设备注册审批时，遭到了Illumina的消极对待。

有基因行业的资深人士对记者分析，Illumina这样做的主要原因在于，华大已经在中下游测序服务领域占据了较大的份额，Illumina作为上游企业，希望通过设备和技术壁垒，“垄断“整个产业链条的话语权，而消极对待这位大客户，核心是为了遏制华大的快速发展。

2011年至2012年，因上游设备受限，华大的测序服务业务遭遇了的阻力。遭遇到“卡脖子”的切肤之痛，被按下“暂停键”的中国基因测序仪开发被再次启动。

国产测序仪曙光初现

在芯片领域，上游受限的“卡脖子”情况司空见惯。比如近期发生的日本停止给韩国供应原材料，也让韩国公司颇为被动。

基因领域同样如此。汪建等人清清楚楚地看到了技术壁垒所带来的威胁，但同时存在的矛盾在于，解决这个问题的路径艰难且狭窄：要么从零开始做研发，要么与拥有技术产权的上游制造商展开合作。

通过自主研发仪器是华大首先考虑的方式。但因为测序仪制造属于资金密集和技术密集领域，需要长时间的技术积累，自主开发难度太大。

因此退而求其次，收购成为wei一可行且现实突破路径。但收购的标的在何处呢？

在当时，除了Illumina，测序仪产业链上的公司并不多，Complete Genomics、Thermo fisher、罗氏等算得上是测序仪领域的企业。

不久后，机会来了。

在资金短缺的情况下，CG于当年6月宣布寻求战略合作和并购买家。在华大之外，Illumina等厂商均表达了收购意愿。

“CG与华大的目标相近，优势互补。华大能获得测序仪技术，比如联合探针锚定聚合的关键性技术，还能摆脱 Illumina 对其发展的束缚，获得主动权，降低测序成本”，一名基因行业高层人士对界面新闻记者表示。

曙光初现，但即便是你情我愿的收购，中国基因测序仪的“萌芽”也需要冲破重重“铁闸”。

0.05美元之差的惊魂收购

“华大并没有100%的成功把握。”一名参与当时交易的人士对记者说。

中国民营机构收购海外纳斯达克上市公司，并没有成功先例可循。此前华为、中兴以及中海油在美国的收购计划都因为各种阻挠而终失败。

就在华大宣布收购CG之前，三一重工在美国投资风电站的计划刚被拒绝。这也为收购CG增添了新的压力。此次收购风险高，不确定性大，竞争者强大。

其中，竞争者Illumina便是大的不确定性之一。同为具有测序设备生产能力的企业，Illumina是CG的竞争者， Illumina以其强大的*成为基因产业上游的*。两家测序仪生产商都有自己*的核心技术，如果Illumina拥有CG，或许会为了巩固自己的技术地位而让CG的技术在市场上消失。

在并购前夕，Illumina开始向CG提qi诉讼，告它侵犯自己的权。这一“策略”一时让华大进退两难——如果这一侵权成立，华大看重的组合探针锚点结扎读取的关键性技术，将不再为CG所有，收购将变得毫无意义。

2012年，华大收到了一家Complete Genomics（以下简称CG）的公司的收购邀请函。这是一家位于硅谷的公司，地处美国加州山景城。

虽然Illumina已经是明星公司，但CG在技术实力方面，也颇为硬核。CG成立于2005年，具备自主研发测序仪的能力，且有测序仪产品，但它只提供测序服务，不售卖测序仪。在它的创始人看来，这能降低科研工作者在设备上的经费和时间投入，把更多的时间用在研究本身。

《科学》杂志曾于2009年刊登了CG、哈佛医学院和华盛顿大学的研究人员的科研成果，他们完整地测序和分析了三个人的全基因组序列，在保证精度的同时，成功地将个人基因组测序的成本降至 1726 美元。

其中的奥秘便是CG*的联合探针锚定聚合等关键性技术，一次测序每台机器能获得1000Gb的数据。

虽然技术*，但CG的商业运营并不是太顺畅，作为纳斯达克上市公司，CG在产品商业化上面临来自投资人与产业环境的双重压力。

同时，CG随时面临破产风险，一旦CG在收购尚未完成前宣布破产而被拍卖，华大便再无收购的可能。面对这一风险，几方人员都在等待靴子的落地。

竞拍要求参与者对每股价格进行报价，价高者得。“这意味着如果报价比对手高出很多，虽然能让对手出局，但也会提高收购成本。而如果报价比对手低，出局的便是自己。”上述人士说。

华大的财务团队经过估算给出了每股3美元的建议价格，而此次收购的财务顾问花旗则给出了每股3.7美元的报价。

上述参与过交易的人士回忆，华大终给出了3.15美元的报价，奇妙的是，这一报价终以0.05美元的优势击败Illumina。华大与CG达成每股3.15美元的收购协议。

2013年3月18日，华大以1.17亿美元的价格完成对CG的收购。这一全额收购方式既保留了CG的完整性，也让华大获得CG的技术，并迅速完成技术、产业升级，得以在测序服务之外，在上游测序设备领域突破布局。

仅仅有了CG公司的和早期技术，并不意味着就能直接转化出量产且成功的国产基因测序仪，不然该公司也不会选择出售的道路。

当时的项目组成员，拿到CG公司的基因测序仪原型时曾感到*莫展：设备整体设计精密、追求硬件系统的，但也造就了重达两吨的个头和数千万元的售价，从定位上和产品形态上，像极了“超算”。

在华大工程师看来，追求极限的原有设计，在早期测序仪集中在少数玩家的情况下比较适合，但是在测序仪逐渐普及到许多企业客户、高校和临床医院的时候，更需要性价比高、更灵活而同样的“台式机”、甚至“笔记本”。

这也终成为中国基因测序仪潜心突破的“路线图”。

在收购了CG三年之后，2016年4月，深圳华大智造科技有限公司成立，这是华大集团为了上游测序仪产业而独立设置的业务板块。

《财新》的报道指出，华大与Illumina的争议上，华大的测序信号放大技术正是来自于美国CG公司创始人Radoje Drmanac。

这几年来，华大智造发展迅猛，根据其*提供的数据，成立三年来收入复合增长率超过200%，中国*超过三分之一。

截至2019年9月，华大智造测序仪装机量突破1200台，用户超300家，遍布24个国家及地区。基于华大智造测序平台累计产出数据超28Pb，发表高水平论文超500篇。

使用国产测序仪替代进口测序仪也开始了，数据显示，2014年-2016年，华大从Illumina的采购金额分别为1.96亿元、1.99亿元和1.38亿元，在当年的采购额中分别占比40.46%，44.27%和25.93%，而在2017年，华大对Illumina的采购额同比下降30.65%。与此对应的媒体报道是，华大表示在2017年公司内部已“*实现自主替代”。

目前，只有两个国家、三个公司可以量产临床级别的高通量基因测序仪，分别是Illumina、华大智造、Thermo Fisher。

国产基因测序仪，就是在这样一个寡头之争的环境中，破局伊始，就开启了技术与的大战。

征途刚刚开始

“*先生，你能攻克癌症。”

1969 年，拉斯克医学奖创建人玛丽·拉斯克（Mary Lasker）花了2.2万美元登了这个广告，巨大的标题几乎占了《纽约时报》的整个版面。

标题下方还写有一句话，“我们就快找到解药了，只缺把人送上月球的那种决心、资金和全盘计划”，这句话来自被*为癌症研究教父的波士顿医生悉尼·法伯（Sidney Farber）。

在人类基因组计划中，美国每年准备斥资2亿美元投入这个项目，预计15年完成。

1984年12月，在美国犹他州阿尔塔（Alta）的一个小会议室里，美国能源部召集起来的一众遗传学ding尖科学家们正讨论如何探索美国在日本广岛投下di一颗原zi弹后，居住在下风口的人口中基因突变的发生情况。但众人经过长久的讨论，也并未得出任何可行的方法。

几十年的基因探索，决心有了，资金到位，计划周全，但人类的基因仍旧没有获得的解答。

“人类对于自己的了解可能还只是区区1%。”一名基因行业人士对记者说。

基因领域的人都明白，目前整个行业需要做的，还是要想方设法让测序数据通量不断增大，价格再不断下降，这是基因科技终能走向大众wei一、核心，且必要的条件。

测序成本的新一轮竞争已经再次开始，这一次的“主角”换成中国基因测序仪。前文提到已正式交付的国产超高通量测序仪DNBSEQ-T7，已将每Gb的测序成本降低至约5美元，这也是目前zui低的测序成本。

技术层出不穷，测序时长不断压缩、成本逐年下降。这个行业从不乏新玩家，因循不同的技术路线， Oxford Nanopore等公司正成为市场的追赶者，一如当年的Illumina和华大。

在2018年天津达沃斯上，福莱特利与汪建见面了，他们在一场论坛上成为了嘉宾，和谐而自由地表达各自的见解，就像一对老朋友一样在场上谈笑风生。

他们俩的心理应该都明白，五十年基因探索，其实征途才刚刚开始。